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            華東師大研究揭示KRAS突變肺腺癌的代謝特征

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              華東師大生命科學學院劉明耀教授團隊日前在國際醫學領域權威雜志《臨床研究雜志》(The Journal of Clinical Investigation)在線發表瞭研究論文,揭示 SLC7A11/ 谷胱甘肽代謝軸在 KRAS 突變肺腺癌生長中的重要作用和分子機制,以及小分子藥物幹預該代謝軸可以有效減緩 KRAS 突變肺腺癌的發展進程。

            研究成果發表於國際醫學領域權威雜志《臨床研究雜志》

              RAS 是人類腫瘤中突變概率最高的基因傢族之一,驅動瞭人類近三分之一惡性腫瘤的發生與發展。RAS 基因傢族的三個成員 KRAS、HRAS 和 NRAS 是編碼高度同源的 RAS 小G蛋白,其中 KRAS 被認為是“最壞的”癌基因,人類近20%的惡性腫瘤均伴有KRAS 基因的突變。

              KRAS 基因發生突變是肺腺癌患者不良預後的主要因素,也是導致腫瘤復發的關鍵因子。

              在精準治療的時代,KRAS 仍然是一個“難以琢磨”的靶點,雖然靶向 KRAS(G12C)突變體的小分子藥物研發取得瞭階段性進展,然而針對 KRAS 其他突變體的藥物研發仍舉步維艱。探究 KRAS 突變腫瘤的生物學特性並以分子機制為基礎開發靶向治療方案是該領域重要的研究方向。

              前期有研究發現,癌基因KRAS 能夠通過多種途徑調控腫瘤細胞的代謝編程,包括增強腫瘤細胞糖酵解、重編程谷氨酰胺代謝、增強自噬和巨胞飲等。然而,在特定的腫瘤類型中,KRAS 突變後是否直接調控代謝酶及代謝軸活性尚有待深入研究。


            研究成果示意圖

              研究人員首先對 KRAS 同源細胞株的差異代謝產物進行通路富集分析,發現 KRAS 突變細胞中谷胱甘肽代謝通路異常,胞內胱氨酸和谷胱甘肽等代謝物含量明顯高於 KRAS 野生型細胞。由於胱氨酸作為谷胱甘肽最重要的限速原料決定谷胱甘肽的合成速率,研究人員隨後研究發現 KRAS 突變細胞攝取胞外胱氨酸的速率明顯高於 KRAS 野生型細胞。

              細胞內的胱氨酸主要通過細胞膜表面SLC7A11/xCT(半胱氨酸/谷氨酸逆向轉運體System xc-的功能亞基)轉運到胞內。分子機制研究揭示,突變活化的 KRAS 能明顯促進轉錄因子 Nrf2 的表達,激活Nrf2下遊重要因子 SLC7A11/xCT 的表達和活性,從而調控代謝編程促進腫瘤的發生與發展。臨床肺腺癌免疫組化和生物信息學分析結果顯示, SCL7A11/xCT在KRAS 突變肺腺癌組織中特異性高表達,且與肺腺癌病理進程顯著相關,說明 SCL7A11/xCT 具有重要的臨床靶向意義。為瞭解析 KRAS 突變肺腺癌對 SCL7A11/xCT 的依賴性,研究人員利用基因敲減或者小分子抑制劑幹預 SCL7A11/xCT 的轉運體的表達與功能,實驗結果顯示,阻斷 SCL7A11/谷胱甘肽代謝軸能選擇性地抑制KRAS突變非小細胞肺癌生長,提示SCL7A11/xCT是突變 KRAS 的潛在協同致死基因。

              通過建立靶向 SCL7A11/xCT 的細胞功能實驗體系,研究人員開展小分子藥物篩選,鑒定並優化出能有效抑制 SCL7A11/xCT 活性的新一代小分子抑制劑HG106。HG106 能濃度和時間依賴性地降低細胞內胱氨酸和谷胱甘肽水平,升高胞內氧化壓力,降低線粒體膜電勢,誘發 KRAS 突變細胞特異性死亡。研究人員最後利用 KRAS 突變腫瘤細胞異種移植模型、人源肺腺癌組織異種移植瘤模型以及LSL-KrasG12D/+; Trp53flox/flox小鼠肺癌模型評價HG106 的體內抗腫瘤活性。研究發現,HG106 能有效抑制 KRAS 肺腺癌的生長,延長荷瘤鼠生存期。

              該研究成果發表於國際醫學領域權威雜志《臨床研究雜志》,研究闡明瞭 SLC7A11/谷胱甘肽代謝軸在KRAS 突變肺腺癌生長中的重要作用和分子機制,為KRAS 突變肺腺癌的治療提供新思路和新手段。

            論文通訊作者劉明耀(左二)、逄秀鳳(居中)、陳益華(右一)

              據悉,華東師大博士研究生胡克文、李坤和呂靜為論文共同第一作者,逄秀鳳研究員、劉明耀教授和陳益華研究員為論文共同通訊作者,其中逄秀鳳研究員為最後通訊作者。該研究受到上海市浦江人才計劃項目、國傢自然基金委重點項目、國傢自然基金委面上項目以及華東師大優秀青年教師科研支撐項目的支持。

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